k8凯发(中国)天生赢家·一触即发

　　尽管在诊断★ღღღ、预防和治疗方面取得了最新进展凯发k8娱乐官网★ღღღ，癌症仍然是全球最常见的死亡原因★ღღღ，影响着全球数百万人★ღღღ。由于美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种预防性癌症疫苗（CVs）★ღღღ，包括加德西（默克公司）★ღღღ、希瑞适（葛兰素史克公司）和治疗性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）★ღღღ，癌症疫苗（CVs）的发展显著推进★ღღღ。这些疫苗的批准使得通过细胞免疫疗法治疗癌症的想法得到了支持★ღღღ。最新结果表明★ღღღ，免疫疗法可能是对抗癌症的有效工具★ღღღ。与传统手术★ღღღ、化疗或放疗相比★ღღღ，免疫疗法能更精确地针对癌细胞★ღღღ，为患者提供更高的反应率★ღღღ、更好的生活质量★ღღღ，甚至可能治愈他们的病情★ღღღ。CVs可以针对肿瘤特异性抗原（TSAs）★ღღღ，也称为新抗原★ღღღ、肿瘤相关抗原（TAAs）★ღღღ、癌症胚系抗原★ღღღ、病毒相关抗原或TAAs★ღღღ。CVs可以是细胞基础的（如针对转移性前列腺癌（PC）的树突状细胞（DC）疫苗Provenge（sipuleucel-T）针对前列腺酸性磷酸酶）★ღღღ、肽/蛋白基础的★ღღღ，或基因（DNA/RNA）基础的★ღღღ。新抗原是肿瘤特异性化合物★ღღღ，可以由MHC分子呈递并被T细胞识别川岛和津实★ღღღ，使它们成为增强治疗特异性和降低非特异性自身免疫风险的理想免疫学靶标★ღღღ。CV通过针对特定的私人表位和共享抗原★ღღღ，有潜力治疗病情★ღღღ。通过减少疫苗接种的频率和持续时间★ღღღ，可以在不牺牲效果的情况下提高CVs的可行性★ღღღ。而★ღღღ，体内研究的广泛长度和疫苗接种程序的多种潜在变化阻碍了它们的优化★ღღღ。当前CV试验受到免疫学检测未能追踪临床显著反应指标的限制★ღღღ。最近在测量和表型分析乳腺癌患者循环肿瘤细胞（CTCs）方面的进展表明★ღღღ，CTCs可能在评估基于疫苗的免疫疗法效果中发挥作用★ღღღ。某些头颈癌以及宫颈癌★ღღღ、外阴癌★ღღღ、阴道癌和肛门癌都与人类乳头瘤病毒（HPV）有关川岛和津实★ღღღ。因此★ღღღ，有效的HPV疫苗接种提供了减少与HPV相关的发病率和死亡率的机会★ღღღ。

　　癌症是一种异常细胞无控制地增殖并可能侵入周围组织的状况★ღღღ。几乎身体的任何部位★ღღღ，包含数万亿个细胞★ღღღ，都可能成为癌症的发病部位★ღღღ。人类细胞通常为了扩张★ღღღ、增殖和根据身体需要创造新细胞而分裂★ღღღ。新细胞在旧细胞因衰老或损伤死亡时替换它们★ღღღ。三种主要类型的肿瘤如下★ღღღ：

　　3.恶性★ღღღ：这种类型的癌症存在于肿瘤中★ღღღ。乳腺癌★ღღღ、肺癌★ღღღ、结肠癌★ღღღ、直肠癌和PC是最常见的癌症★ღღღ。大约三分之一的癌症死亡是由吸烟★ღღღ、高体重指数★ღღღ、饮酒★ღღღ、摄入少的水果和蔬菜以及缺乏运动引起的★ღღღ。癌细胞与健康细胞在几个方面有所不同★ღღღ。例如川岛和津实凯发k8一触即发★ღღღ，★ღღღ，癌细胞在没有信号指示它们这样做的情况下生长★ღღღ。正常细胞只有在收到这样的信号时才会扩张★ღღღ。癌细胞还忽视通常会指示细胞停止分裂或经历程序性细胞死亡的信号★ღღღ，即所谓的凋亡★ღღღ。它们侵入周围区域并扩散到其他身体部位★ღღღ，而大多数正常细胞不会穿过身体并在接触到其他细胞时停止生长★ღღღ。肿瘤附近的血管应该扩张凯发k8娱乐官网★ღღღ。这些血管从肿瘤中运输废物★ღღღ，并为肿瘤提供氧气和营养★ღღღ。癌细胞还试图逃避免疫系统★ღღღ，免疫系统通常会消除受损或异常的细胞★ღღღ。

　　许多癌症★ღღღ，特别是成人癌症★ღღღ，已与频繁暴露或风险因素有关★ღღღ，如前所述★ღღღ。风险因素是可能增加患病可能性的事物★ღღღ。尽管风险因素并不总是导致疾病★ღღღ，但它可以削弱身体的防御能力★ღღღ。以下机制和风险因素被提出作为潜在的癌症触发因素★ღღღ：

　　生活方式因素★ღღღ：吸烟★ღღღ、摄入高脂肪饮食和接触危险化学物质是可能增加某些成人癌症风险的生活方式选择★ღღღ。

　　家族史★ღღღ：遗传★ღღღ、继承和家族史可能在一些儿童恶性肿瘤中扮演重要角色★ღღღ。一个家庭中可能发生多起癌症病例★ღღღ。

　　暴露于某些病毒★ღღღ：某些儿童恶性肿瘤★ღღღ，如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤★ღღღ，已与增加患EB病毒和HIV（导致艾滋病的病毒）的机会有关★ღღღ。病毒可以引起细胞的变化★ღღღ，导致形成改变的细胞★ღღღ，最终发展成继续分裂和繁殖的癌细胞★ღღღ。

　　根据世界卫生组织（WHO）和全球癌症观察（GLOBOCAN）提供的最新的基于人口的癌症发病率和死亡率数据凯发k8娱乐官网★ღღღ，以及2018年预计的病例数和死亡人数★ღღღ，将提供癌症发病率的全面概述★ღღღ。此外★ღღღ，还将展示截至2019年通过持续下降的癌症死亡率预防的癌症死亡总数的估计值（图9.2）★ღღღ。

　　新的疫苗技术有能力阻止许多常见病★ღღღ，疫苗已被用于阻止和治疗多种疾病超过200年★ღღღ。预防性或预防性癌症疫苗可以通过诱导特定的免疫反应★ღღღ，在癌症可能表现出来之前攻击癌症★ღღღ，从而降低疾病发生率★ღღღ。创建CVs有几种技术★ღღღ，包括与抗原呈递细胞（APCs）融合★ღღღ、封装在脂质体中★ღღღ，或加入聚乙烯乙二醇（PEG）和泛DR辅助T淋巴细胞表位等稳定剂★ღღღ。CVs可以包含各种不同的成分★ღღღ，如肽和碳水化合物（PADRE）★ღღღ。目前★ღღღ，有五种CVs用于临床★ღღღ，保护人们免受人类乳头瘤病毒（HPV）或乙型肝炎病毒（HBV）的侵害★ღღღ，以预防包括口腔和宫颈癌在内的多种癌症★ღღღ。预防性CVs可以诱导体液（B细胞凯发k8娱乐官网★ღღღ，或抗体介导的）★ღღღ、细胞（T细胞）或两种类型的适应性反应的组合★ღღღ。这些癌症预防疫苗目前正在研究中★ღღღ，并且有能力阻止或减缓肿瘤的生长以及减少多种恶性肿瘤的病例★ღღღ。在引发适应性免疫反应方面★ღღღ，每种疫苗都有其优点和缺点★ღღღ。

　　2018年★ღღღ，近1000万人死于癌症★ღღღ，使其成为全球仅次于心脏病的第二大死因★ღღღ。此外★ღღღ，当前癌症预防药物的不足状态损害了高风险个体的生活质量★ღღღ。因此★ღღღ，迫切需要创新的癌症治疗选择★ღღღ。传统药物的一个替代方案是使用CVs★ღღღ。术语“免疫疗法”通常指的是慢性病的管理★ღღღ，而“疫苗”一词特别描述预防性免疫治疗川岛和津实★ღღღ。为了区分这两种方式★ღღღ，我们将使用“治疗性疫苗”和“预防性疫苗接种”这两个短语以及“疫苗”一词来涵盖所有免疫干预措施★ღღღ。现有和新型疫苗的开发都可以从建模方法的实施中受益★ღღღ。疫苗的最终目标是激活免疫系统细胞★ღღღ，如直接针对肿瘤细胞的T淋巴细胞或产生抗体（mAbs）的B淋巴细胞★ღღღ。为了使这种激活发生★ღღღ，必须在细胞表面的抗原被原始蛋白质状态下的Abs识别★ღღღ。

　　疫苗接种的最终结果是激活免疫系统细胞★ღღღ，如消除肿瘤细胞的T淋巴细胞或产生抗体的B淋巴细胞★ღღღ。在细胞表面川岛和津实★ღღღ，抗原必须在其原始蛋白质状态下被抗体识别★ღღღ。一旦附着★ღღღ，抗体可以通过补体介导的细胞毒性或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞★ღღღ。T淋巴细胞识别被识别细胞表面的蛋白质作为与各种大小肽段的主要组织相容性复合体（MHC）复合体★ღღღ。最近的研究表明★ღღღ，疫苗策略可能对癌症的预防和治疗都有帮助★ღღღ。因此★ღღღ，使用肿瘤疫苗引发对免疫原性较弱的肿瘤形态的免疫反应是可能的★ღღღ。抗体★ღღღ、树突状细胞（DCs）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的部署都是众所周知的癌症免疫疗法方法★ღღღ。癌症免疫疗法通常包括冷漠和至关重要的治疗★ღღღ，它可以是有针对性或无针对性的★ღღღ。与主要使用患者的免疫系统对抗癌细胞不同★ღღღ，被动免疫反应使用首先在体外创建然后给予患者的免疫细胞或其他物质（体外）★ღღღ。通过提供即时而强大的免疫细胞力量★ღღღ，这一过程被认为支持并增强患者自身免疫系统对抗肿瘤生长的能力★ღღღ。当患者的免疫系统严重受损时★ღღღ，被动免疫疗法可能是有益的★ღღღ，因为它避免了激活内源性免疫的需要★ღღღ。自然杀伤（NK）细胞在被动免疫疗法中以抗体的形式被需要★ღღღ，以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性★ღღღ。CV的目标是要么启动针对肿瘤抗原的新免疫反应★ღღღ，要么重新唤醒之前较弱的抗肿瘤免疫★ღღღ。与化疗相关的严重副作用相比★ღღღ，由于宿主免疫系统对癌症特异性的激活★ღღღ，可能会出现相对较轻微的副作用（局部红斑★ღღღ，类似流感的症状）★ღღღ。癌症疫苗主要在治疗环境中进行了研究★ღღღ，即在已经建立恶性肿瘤的患者中★ღღღ，而不是预防性免疫★ღღღ，后者旨在防止潜在的未来对传染病原的暴露★ღღღ。由于许多传染病在过去的一个世纪中已经显著减少或根除★ღღღ，疾病预防疫苗对全球传染病的负担产生了重大影响★ღღღ。然而★ღღღ，对治疗性癌症疫苗的高期望尚未实现★ღღღ。这主要是因为直到几年前才很少认识到免疫抑制环境（表9.1）★ღღღ。

　　CV可以分为两个主要类别★ღღღ。有两种类型的疫苗★ღღღ：治疗性疫苗用于治疗已经扩散的癌症★ღღღ，通过增强免疫系统的抗肿瘤能力★ღღღ，以及预防性疫苗旨在预防健康个体的正常细胞发展成癌症★ღღღ。癌症疫苗接种的主要挑战包括找到正确的抗原★ღღღ、佐剂和免疫反应★ღღღ。已经证明★ღღღ，肽川岛和津实★ღღღ、蛋白质★ღღღ、整个肿瘤细胞凯发k8娱乐官网★ღღღ、DC★ღღღ、DNA和病毒疫苗都可以诱导肿瘤抗原特异性免疫★ღღღ，每种都有不同的优势和局限性★ღღღ。

　　基于肽的CV是一种亚单位疫苗★ღღღ，它使用复杂的肿瘤抗原中的特定肽进行疫苗接种★ღღღ。基于它们能够结合特定HLA-I或HLA-II分子的能力来识别肿瘤特异性肽★ღღღ。针对HLA类I分子的优势在于★ღღღ，相当一部分人群（高达35-50%）可能拥有HLA-I的个体副本★ღღღ。结合HLA类I的肽包含独特的序列★ღღღ，这增加了疫苗所需的序列数量★ღღღ，以确保适当的人群覆盖★ღღღ。最近的研究表明★ღღღ，单个HLA-DR肽可以结合到多个HLA-DR亚型★ღღღ。因此★ღღღ，开发各种疫苗可能需要比HLA类I肽更少的HLA类II肽★ღღღ。与蛋白质疫苗相比★ღღღ，基于肽的CV具有几个优势★ღღღ，包括成本较低★ღღღ、合成★ღღღ、配方和交付简单★ღღღ。然而★ღღღ，使用特定肽CV时★ღღღ，肿瘤细胞中抗原丢失变异的出现可能构成挑战★ღღღ。使用多价肿瘤抗原★ღღღ，如异质整个肿瘤细胞疫苗★ღღღ，可能有助于减轻抗原丢失变异的风险★ღღღ，并提高人群覆盖率★ღღღ。

　　整个肿瘤细胞疫苗接种是一种成功的方法★ღღღ，用于管理已被杀死或减毒的肿瘤细胞★ღღღ，通常与共刺激物质如细胞因子结合★ღღღ。这个过程分为三大类疫苗★ღღღ：自体的★ღღღ、异质的和基因修饰的★ღღღ。与专门的肽疫苗接种不同★ღღღ，整个肿瘤细胞疫苗接种允许免疫系统自然识别大多数免疫原性肿瘤特异性抗原（TSAs）★ღღღ，消除了对MHC限制性表位发现的需求★ღღღ。然而★ღღღ，共刺激佐剂的存在可能会导致自身耐受性对正常分子的破坏★ღღღ，从而可能引发自身免疫反应★ღღღ。研究表明★ღღღ，将休眠黑色素细胞基因修饰以分泌免疫刺激性分子★ღღღ，如GM-CSF★ღღღ，通过吸引DCs和巨噬细胞增强肿瘤抗原呈递★ღღღ，从而产生肿瘤特异性CD4和CD8 T细胞★ღღღ、NKT细胞和抗体★ღღღ，有效排斥肿瘤★ღღღ。目前★ღღღ，正在进行研究以调查将自体整个肿瘤细胞方法作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和急性髓系白血病治疗选择的使用★ღღღ。

　　从患者的肿瘤细胞中★ღღღ，热休克蛋白（HSPs）表达多种未知的免疫原性肿瘤抗原★ღღღ，这些抗原可以被分离并用作多价自体CV配方★ღღღ。HSPs在肿瘤抗原呈递和交叉呈递中的作用仍然在很大程度上未知★ღღღ。根据某些研究★ღღღ，HSPs可以结合并递送肿瘤抗原到APCs通过HLA-I和II分子★ღღღ，激活特定于肿瘤的CD8和CD4 T淋巴细胞★ღღღ。HSPs作为佐剂的能力以及在激活先天和适应性免疫反应方面的效果是HSP疫苗有效性的基础★ღღღ。当表面HSP受体如C型凝集素受体（CLRs）和清道夫受体被激活时★ღღღ，DCs会经历成熟过程★ღღღ，使它们能够作为强大的APCs★ღღღ。使用Hsp7-HPV 16融合蛋白疫苗在晚期宫颈癌妇女中进行的第二阶段临床试验显示了强大的免疫反应和显著的病变减少★ღღღ。

　　在注射肿瘤特异性单克隆抗体（mAbs）后★ღღღ，可能会发展出针对初始疫苗的自体抗体★ღღღ。这些后来的抗体★ღღღ，也称为抗独特型抗体★ღღღ，特定于原始mAb的独特型★ღღღ。正在研究的疫苗是由含有肿瘤特异性独特型的肿瘤产生的免疫球蛋白（Ig）制成的★ღღღ。抗独特型疫苗之所以重要★ღღღ，是因为它们可以有效地免疫非蛋白质抗原★ღღღ，包括特定于肿瘤的脂质或碳水化合物抗原★ღღღ，以引发有效的T细胞记忆★ღღღ。

　　即使在已经尝试了所有可用治疗选择的晚期疾病患者中★ღღღ，DC治疗也是一种当前的★ღღღ、健康的★ღღღ、有希望的癌症治疗和预防药物★ღღღ。对于肿瘤生物学家来说★ღღღ，使用DCs在癌症药物中触发最有效的肿瘤抗原特异性反应是完全有意义的★ღღღ，因为它们是最熟练的激活原始T细胞的激活剂★ღღღ。通过慢病毒★ღღღ、逆转录病毒★ღღღ、禽痘病毒★ღღღ、腺病毒和阿尔法病毒等病毒载体转导的DCs★ღღღ，整个杀死的肿瘤细胞和肿瘤细胞蛋白提取物★ღღღ，以及使用杂交技术与肿瘤细胞融合的DCs★ღღღ，只是迄今为止创建的一些基于DC的CV★ღღღ。每种功能的DC功能亚群可以通过不同的功能T CD4亚群激活或抑制★ღღღ。

　　通过注射编码适当抗原的基因修饰DNA★ღღღ，DNA疫苗提供了比其他疫苗过程几个独特的优势★ღღღ。这些优势包括能够引发广泛的免疫反应★ღღღ，生产简便★ღღღ，成本低★ღღღ，以及不需要了解HLA-I和II基因型的知识★ღღღ。与基于蛋白质的疫苗一样★ღღღ，DNA疫苗依赖于抗原呈递细胞（APCs）消化和展示抗原★ღღღ。DNA疫苗的目标是使用细菌载体将特定的肿瘤抗原基因引入体内★ღღღ。观察到质粒诱导的免疫反应的第一个实例发生在小鼠接种编码人类生长激素的质粒时★ღღღ，导致抗体的产生★ღღღ。实际上★ღღღ，表达肿瘤抗原的宿主细胞侵入淋巴结★ღღღ，分泌特定的肿瘤抗原★ღღღ，然后★ღღღ，在被DCs捕获并呈递给T细胞或被B细胞识别后★ღღღ，引发多种免疫反应★ღღღ。与依赖单一免疫臂的基于肽的疫苗不同★ღღღ，DNA疫苗激活了免疫系统的广泛效应臂★ღღღ。通过将DNA编码到病毒载体中★ღღღ，可以设计DNA疫苗平台以更具免疫原性★ღღღ。多年来★ღღღ，活重组病毒疫苗一直被研究作为潜在的癌症疫苗★ღღღ。病毒载体提供了一种可行的递送肿瘤抗原的方法★ღღღ，因为它们模拟了真正的感染并提供了完全激活DC所需的危险信号★ღღღ。已经开发了基于痘病毒的多种病毒载体★ღღღ，包括禽痘病毒★ღღღ、禽痘★ღღღ、改良的安卡拉牛痘病毒（MVA）★ღღღ、金丝雀痘★ღღღ、重组腺病毒和疱疹病毒★ღღღ。使用病毒载体的第一个试验是在二十多年前使用牛痘进行的★ღღღ。

　　微粒★ღღღ、乳液★ღღღ、免疫刺激复合物（ISCOM）★ღღღ、脂质体★ღღღ、病毒体和类病毒颗粒（VLPs）越来越多地被用作疫苗配方中的载体★ღღღ，以更具免疫原性的形式将癌症抗原递送到DC★ღღღ。颗粒平台的一个优势是它们能够在表面携带多个肿瘤抗原副本★ღღღ，这些副本可以与被DCs凯发官网★ღღღ，★ღღღ、巨噬细胞和B细胞内化的副本一样有效★ღღღ。颗粒平台的另一个好处是它们与病原体的大小相似★ღღღ。此外★ღღღ，为了增强DC激活并引发最有效的适应性免疫反应★ღღღ，在配方过程中应包括热休克蛋白（HSP）和未甲基化的CpG DNA等危险信号和共刺激因子与肿瘤抗原一起★ღღღ。

　　将癌症疫苗（CVs）与其他免疫治疗和非免疫治疗技术相结合★ღღღ，如单克隆抗体（mAbs）★ღღღ、化疗★ღღღ、放射治疗和手术★ღღღ，可能会获得最成功的癌症治疗效果★ღღღ。在癌症疫苗接种（称为“启动”）之后★ღღღ，再进行其他免疫治疗和/或非免疫治疗（称为“增强”）★ღღღ，可能会产生最佳的癌症治疗方案★ღღღ。在临床前和临床环境中★ღღღ，有多种结合治疗的实例★ღღღ。用曲妥珠单抗预处理肿瘤细胞可以增加HER-2特异性T淋巴细胞的细胞毒性★ღღღ。假设该抗体导致HER-2内化和降解★ღღღ，增加HER-2-MHC的呈递量★ღღღ，最终增强HER-2特异性T细胞的激活和增长★ღღღ。目前正在进行临床试验★ღღღ，以检验这种组合是否可能提高疗效★ღღღ。针对CD25的免疫疗法和利用物质及程序耗尽或抑制循环Treg★ღღღ，如环磷酰胺★ღღღ、抗CTLA4和Denielukin diftitox（图9.5）★ღღღ。

　　广泛认为★ღღღ，宫颈癌筛查可以降低该病的发生率和死亡率★ღღღ。不同国家采用不同的宫颈癌筛查方法★ღღღ。有组织的宫颈癌筛查计划可能比机会性筛查更有效★ღღღ，因为它们能够在预定的时间间隔内实现高参与率★ღღღ，确保平等获取和优秀的诊断标准★ღღღ。像英国★ღღღ、澳大利亚★ღღღ、加拿大★ღღღ、芬兰和新加坡这样的高收入国家是已经实施协调宫颈癌筛查计划的国家的例子★ღღღ。另一方面★ღღღ，由于机会性筛查★ღღღ、筛查覆盖不足和疫苗接种覆盖不足★ღღღ，东欧国家经历了更高的宫颈癌发病率和死亡率★ღღღ。以Romanowsky染色为特征的机会性宫颈癌筛查在大多数中亚国家★ღღღ、高加索地区★ღღღ、俄罗斯联邦和前苏联西部地区普遍存在★ღღღ，常常是有限的或未被发现的覆盖★ღღღ。发达国家在过去40年中显著降低了宫颈癌的死亡率和发病率★ღღღ，主要是由于引入了细胞学涂片筛查★ღღღ。例如★ღღღ，在美国★ღღღ，实施协调的宫颈癌筛查计划和83%的筛查率自20世纪50年代和60年代引入Pap涂片细胞学检测以来★ღღღ，导致宫颈癌死亡和发病率下降★ღღღ。在发展中国家★ღღღ，有6%到8%的人口被筛查计划覆盖★ღღღ。最近★ღღღ，国际筛查建议已经发布★ღღღ，并且尽可能包含HPV检测★ღღღ。尽管在疾病理解和有效筛查方面取得了显著进展★ღღღ，但由于资源可用性★ღღღ、执行策略★ღღღ、实验室和病理测试质量以及社区意识的不同★ღღღ，宫颈癌筛查计划的有效性也有所不同★ღღღ。筛查和HPV基因分型需要昂贵的材料和专业人员★ღღღ，这使得许多贫困国家面临挑战★ღღღ。即使在拥有健全医疗体系和既定宫颈癌筛查方法的富裕国家★ღღღ，人口覆盖率也不尽如人意★ღღღ。不同国家和年龄组之间的筛查检查频率也有所不同★ღღღ。对于像英国和美国这样的国家★ღღღ，建议21至29岁之间的女性每三年筛查一次★ღღღ，而30至65岁之间的女性每五年筛查一次★ღღღ。早期检测筛查的目标众所周知★ღღღ，根据一项针对50至70岁英国成年人的基于人口的调查结果★ღღღ。然而★ღღღ，筛查未能在所有人群组中预防癌症★ღღღ。然而★ღღღ，也有一些例外★ღღღ。例如★ღღღ，中亚国家吉尔吉斯斯坦没有宫颈癌筛查计划★ღღღ。在南非★ღღღ，2000年建立了国家宫颈癌筛查策略★ღღღ，允许从30岁开始每10年进行三次免费的宫颈涂片检查★ღღღ。尽管一些国家有组织筛查计划★ღღღ，但由于成本★ღღღ、获取★ღღღ、焦虑★ღღღ、对筛查过程的不适★ღღღ、对癌症的恐惧或健康素养低等问题★ღღღ，服务不足★ღღღ、无保险和代表性不足的人群仍未能充分从筛查中受益★ღღღ。这些因素都与宫颈癌的不良结果相关★ღღღ。

　　疫苗是支持身体免疫系统的药物★ღღღ。它们可以教会免疫系统识别和消除危险的微生物和细胞★ღღღ。你在一生中接受各种疫苗接种以预防常见疾病★ღღღ。也有癌症疫苗可供选择★ღღღ。既有癌症预防疫苗★ღღღ，也有癌症治疗疫苗★ღღღ。HPV是一种相对普遍的性传播感染★ღღღ，它会导致某些恶性肿瘤★ღღღ。HPV疫苗提供了针对经常导致这些恶性肿瘤的HPV株的防护★ღღღ。尽管它可以在9岁时就接种★ღღღ，但建议11至12岁的儿童接种HPV疫苗★ღღღ。所有26岁以下的人如果之前没有接种过HPV疫苗★ღღღ，都建议接种★ღღღ。不建议26岁以上的人接种HPV疫苗★ღღღ。然而★ღღღ，一些尚未接种HPV疫苗的27至45岁之间的成年人★ღღღ，在与医生讨论他们发展新的HPV感染的风险和接种疫苗的潜在优势后★ღღღ，可以选择接种（表9.2）★ღღღ。

　　副作用★ღღღ：疫苗通常是安全的★ღღღ、必要的★ღღღ，并且可能会降低发病率和死亡率★ღღღ。然而★ღღღ，它们确实存在触发自身免疫性疾病的潜在风险★ღღღ。像任何药物一样★ღღღ，疫苗可能会有不良反应★ღღღ。在HPV疫苗接种后★ღღღ，可能会出现轻微的副作用★ღღღ，如手臂疼痛★ღღღ、发红或注射部位肿胀★ღღღ、发热★ღღღ、感到虚弱或头晕★ღღღ、呕吐★ღღღ、疲劳★ღღღ、头痛★ღღღ、关节或肌肉疼痛以及自主功能障碍★ღღღ。这些症状通常是暂时的★ღღღ，一两天内就会消失★ღღღ。值得注意的是★ღღღ，晕厥虽然在青少年中更常见★ღღღ，但可能发生在任何疫苗接种后★ღღღ，包括HPV疫苗★ღღღ。

　　希瑞适是一种针对特定HPV株的疫苗★ღღღ，这些HPV株可能导致癌症凯发一触即发★ღღღ。宫颈癌是一种从宫颈发展起来的癌症凯发k8娱乐官网★ღღღ，有可能渗透或扩散到身体的其他部位★ღღღ，是全球女性中第二常见的癌症★ღღღ。据估计★ღღღ，每年有49.3万新病例和27.4万宫颈癌死亡病例★ღღღ。大多数病例凯发官方网站★ღღღ。★ღღღ，大约83%★ღღღ，发生在发展中国家★ღღღ，尼日利亚占所有女性癌症病例的15%★ღღღ。在HPV感染之后★ღღღ，可能会发展出前体病变★ღღღ，这些病变可能会发展成宫颈上皮内瘤变和宫颈癌★ღღღ。与往年相比★ღღღ，宫颈癌在非洲更为普遍★ღღღ。2012年★ღღღ，宫颈癌的生存率在美国为70%★ღღღ，在西欧为66%★ღღღ，在撒哈拉以南非洲仅为21%★ღღღ。研究人员检查了尼日利亚阿南布拉州的护理和助产学校学生中使用希瑞适的相关变量★ღღღ，由于宫颈癌的发生率和死亡率较高★ღღღ。研究结果可以帮助政府和其他私人组织设计增加希瑞适疫苗可用性和使用的举措★ღღღ。这反过来将支持尼日利亚护理和助产课程的发展★ღღღ，并强调宫颈CV的重要性★ღღღ。

　　引发针对肿瘤抗原的T细胞反应而不攻击正常细胞是具有挑战性的★ღღღ。在许多类型的癌症中★ღღღ，肿瘤细胞激活的基因只在胚胎发育期间表达★ღღღ，从而发展出抗原靶标★ღღღ。然而★ღღღ，许多肿瘤是由基因突变引起的★ღღღ，这些基因在正常生理情况下对维持细胞稳态至关重要★ღღღ。由于突变发生在原始肿瘤★ღღღ、转移或复发的位点之间★ღღღ，这些恶性肿瘤更难治疗★ღღღ。这些变化可能导致新抗原的产生★ღღღ。针对“新抗原”的好处在于★ღღღ，专门针对它们的T细胞★ღღღ，根据定义★ღღღ，不是无反应的或耐受的★ღღღ。新抗原可能由内在突变或传统的癌症治疗方式如化疗或放疗产生★ღღღ。在没有首先识别新抗原的情况下★ღღღ，针对由HPV等感染性感染引起的恶性肿瘤的免疫疗法可以直接针对病原体本身★ღღღ。迄今为止测试的传递方法包括裸DNA★ღღღ、HPV肽★ღღღ、HPV蛋白★ღღღ、活减毒细菌载体★ღღღ、活减毒病毒载体和灭活病毒载体★ღღღ。9价人乳头瘤病毒疫苗（9vHPV）可以管理和预防6★ღღღ、11★ღღღ、16★ღღღ、18★ღღღ、31★ღღღ、33★ღღღ、45★ღღღ、52和58型HPV感染★ღღღ。它属于被称为疫苗的药物组★ღღღ。引起癌前和癌症病变的最常见性传播病毒（STVs）是HPV★ღღღ。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了9价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（9vHPV）★ღღღ。重组9vHPV是从6★ღღღ、11★ღღღ、16★ღღღ、18★ღღღ、31★ღღღ、33凯发k8娱乐官网★ღღღ、45★ღღღ、52和58型HPV的L1 VLP致癌蛋白亚单位成分生产的★ღღღ。2016年的免疫原性研究表明★ღღღ，疫苗中的非活性HPV L1 VLPs激发针对多种HPV株的中和抗体的产生★ღღღ，并引发强烈的体液免疫反应★ღღღ，提供针对HPV相关疾病和发育不良病变的保护★ღღღ。同一研究表明★ღღღ，9vHPV的抗体滴度比自然感染产生的抗体滴度高10至100倍★ღღღ。9vHPV的肌肉注射在三角肌或前外侧大腿区域进行凯发k8娱乐官网★ღღღ。对于成人和儿童患者★ღღღ，单药治疗包括0.5毫升的悬浮液★ღღღ。根据患者初次接种时的年龄★ღღღ，9vHPV免疫遵循两剂或三剂的接种计划★ღღღ。

　　2.妊娠★ღღღ：根据美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国妇产科医师学会（ACOG）★ღღღ，不推荐在妊娠期间使用HPV疫苗★ღღღ。需要注意的是★ღღღ，如果HPV疫苗无意中被给予妊娠妇女★ღღღ，安全数据是令人放心的★ღღღ。然而★ღღღ，如果患者开始接种疫苗系列★ღღღ，随后怀孕★ღღღ，建议推迟进一步剂量直到妊娠结束后★ღღღ。

　　3.哺乳期考虑★ღღღ：根据CDC★ღღღ，给予哺乳母亲的免疫接种不影响母亲和婴儿的母乳喂养安全性★ღღღ。例如★ღღღ，接受活性四价HPV疫苗的母乳喂养婴儿在母亲接种后30天内发生肺炎的比例略高★ღღღ。然而★ღღღ，疫苗本身并不负责任何不良反应★ღღღ。母亲接种疫苗不禁止母乳喂养★ღღღ，卫生保健提供者可以给予哺乳期患者HPV疫苗★ღღღ。

　　晕厥★ღღღ、系统性事件和注射部位事件是与9vHPV最常报告的副作用★ღღღ。注射部位的反应★ღღღ，如疼痛★ღღღ、肿胀★ღღღ、红斑和触痛★ღღღ，在免疫接种后五天内观察到★ღღღ。系统性事件★ღღღ，包括头痛★ღღღ、发热★ღღღ、倦怠和恶心★ღღღ，在15天内被注意到★ღღღ。此外★ღღღ，接种9vHPV疫苗后发生的晕厥已被记录★ღღღ，这给患者带来了重大的二次损害风险★ღღღ。

　　接种的唯一绝对禁忌症是对任何疫苗已知成分的过敏★ღღღ。因此★ღღღ，对酵母过敏的个体禁忌接种9vHPV★ღღღ，因为它是一种在酿酒酵母（酿酒酵母）中生产的重组疫苗★ღღღ。CDC建议在中度或重度急性疾病的情况下不要接种疫苗★ღღღ，卫生保健提供者应将疫苗接种推迟到急性疾病症状消退★ღღღ。额外的禁忌症包括对四价疫苗的前一剂量对9vHPV或4vHPV的过敏性休克★ღღღ。

　　9vHPV是一种安全性高★ღღღ、通常耐受性良好的疫苗★ღღღ。也观察到了轻微的系统性不良反应★ღღღ，如头痛★ღღღ、发热★ღღღ、疲劳和恶心★ღღღ。轻微的注射部位副作用包括不适★ღღღ、水肿★ღღღ、红斑和疼痛★ღღღ。过敏性休克和超敏反应的毒性效应更为严重★ღღღ。为了获得最佳反应★ღღღ，应每5至15分钟重复肌肉注射肾上腺素★ღღღ。

　　这种疫苗接种覆盖水平足以在一般人群中的男性中实现群体免疫★ღღღ，以及显著降低hrHPV的流行率和相关的宫颈病变率★ღღღ。重要的是★ღღღ，通过地点和经济水平评估全球HPV疫苗接种的分布★ღღღ，发现全球许多弱势女性群体接受的疫苗接种很少或根本没有★ღღღ。一个促成因素是当前疫苗的相对高成本★ღღღ。疫苗接种计划的资金与基于筛查的策略的资金竞争★ღღღ，免疫对已经感染HPV79的个体几乎没有或没有好处★ღღღ。实际上★ღღღ，模型表明★ღღღ，尽管效果较差★ღღღ，对年龄较大的女孩短暂引入补种疫苗将推迟宫颈癌发病率的降低几年★ღღღ。在女孩第一次月经前针对青少年女孩被认为是预防宫颈癌的最有效方法★ღღღ，这种方法非常成功★ღღღ。然而★ღღღ，鉴于迄今为止HPV疫苗的长期效果★ღღღ，可以考虑引入儿童疫苗接种时间表★ღღღ，甚至将HPV疫苗与其他儿童疫苗一起作为现有时间表的一部分★ღღღ，以减轻基础设施的压力★ღღღ。为确保没有儿童在未接受HPV疫苗的情况下达到性成熟★ღღღ，将需要逐步取代目前的青少年免疫方案★ღღღ。尽管有针对特定hrHPV的许可疫苗★ღღღ，但仍有可能其他hrHPV株会引起疾病★ღღღ。因此★ღღღ，即使在已接种疫苗的个体中★ღღღ，也仍然进行宫颈筛查★ღღღ，尽管成本高昂★ღღღ。由于接种疫苗的女性疾病发病率降低★ღღღ，宫颈细胞学的绩效指标★ღღღ、阴道镜转诊标准★ღღღ、阴道镜实践和组织学报告已被修改★ღღღ。

　　这种影响可能通过延长筛查间隔和/或过渡到以HPV筛查（包括自筛查）为主要方法来减轻★ღღღ。然而★ღღღ，在推广筛查和免疫接种的双重策略方面仍面临挑战★ღღღ，特别是在物流和成本成为重大障碍的不发达国家★ღღღ。尽管如此★ღღღ，儿童免疫接种已被证明对各种病原体有效★ღღღ，利用以往的儿童免疫接种方案是提高疫苗接种覆盖率和实现显著人口效益的成功方法★ღღღ。开发一种有效的多价配方★ღღღ，能够针对与疾病相关的全部HPV株★ღღღ，对于L1 VLP技术来说仍然是一个主要挑战★ღღღ。9vHPV疫苗可保护对抗宫颈癌最常见的七种类型★ღღღ。然而★ღღღ，增加更多的L1 VLP以保护其他高风险类型★ღღღ，每种类型只导致很小比例的恶性肿瘤★ღღღ，可能会使疫苗价格升至无法承受的水平★ღღღ。另一种策略是寻找一个单一的广泛保护性抗原★ღღღ。L2的氨基末端包含许多保护性表位★ღღღ，包括被单克隆抗体RG1识别的17至36残基★ღღღ。早期治疗研究已经调查了这两种策略★ღღღ，并发现它们具有免疫原性和良好的耐受性★ღღღ。然而★ღღღ，这些短暂的试验中没有测试预防效果★ღღღ，并且治疗活性的证据很少★ღღღ。尽管预防性HPV疫苗计划的实施缓慢且不均衡★ღღღ，但仍需要筛查和治疗与HPV相关的宫颈疾病★ღღღ。需要解决这些问题★ღღღ，以显著改善全球预防性HPV疫苗接种★ღღღ。

　　由HPV类型纯化的主壳L1蛋白重组成VLPs★ღღღ，作为Gardasil9（一种重组HPV 9价疫苗）的活性成分★ღღღ。由于使用纯重组蛋白作为抗原★ღღღ，Gardasil9需要一种有效的佐剂来产生高水平和持久的抗体★ღღღ。以前★ღღღ，人们认为Gardasil9的佐剂★ღღღ，无定形磷酸铝氢氧化物（AAHS）★ღღღ，需要一个或多个Toll样受体（TLR）激动剂★ღღღ，如在重组乙型肝炎疫苗RecombivaxHB®中发现的磷脂★ღღღ。然而★ღღღ，纯HPV L1蛋白和Gardasil9都不含有磷脂★ღღღ。尽管如此★ღღღ，根据FDA的说法★ღღღ，Gardasil4确实含有特定的重组DNA片段★ღღღ，这些片段特异于HPV L1★ღღღ，可能在Gardasil9中作为TLR-9激动剂★ღღღ。Sanger测序显示HPV 18★ღღღ、11★ღღღ、16和6 L1基因DNA附着在不溶性的AAHS纳米颗粒（NPs）上★ღღღ，尽管它们在同一疫苗样本中的分布是不均匀的★ღღღ。这些片段表现出非B构象★ღღღ，至少部分如此★ღღღ。需要进一步的研究来优化Gardasil中已知具有强大TLR-9激动特性的HPV DNA分子★ღღღ。

　　CV研究在检查点抑制剂★ღღღ、过继细胞疗法和针对肿瘤抗原的单克隆抗体取得成功后★ღღღ，有望取得更多突破性发现★ღღღ。在临床上晚期恶性肿瘤不能单独通过疫苗有效管理的情况下★ღღღ，与其他方法的联合治疗的协同效应将至关重要凯发K8官方网站★ღღღ，★ღღღ。通过使用CVs刺激免疫反应★ღღღ，然后通过抑制负性调节免疫信号的抑制剂来放大它们★ღღღ，可以增强对“冷”肿瘤（自然不具有免疫原性）的检查点阻断和其他免疫调节机制抑制剂的效力★ღღღ。CVs有潜力解决当前癌症免疫治疗方案中低反应率和效力的挑战★ღღღ。因此★ღღღ，调查CVs作为一种预防性或预防性措施是合理的★ღღღ，包括初级和二级预防★ღღღ。例如★ღღღ，针对HER2/neu的DC疫苗在原位导管癌中的局部给药已显示出减少或消除HER2/neu表达的有希望的结果★ღღღ。还在对Lynch综合征或具有微卫星不稳定性（MSI）的高危结直肠癌（CRC）患者进行预防性疫苗的研究★ღღღ。免疫疗法在治疗各种肿瘤类型方面提供了持久的效力和广泛的适应性★ღღღ。其持久性在于重新激活身体的免疫系统★ღღღ，使其能够在较长时期内消除肿瘤细胞★ღღღ。治疗可以有效阻止肿瘤的传播和复发★ღღღ，同时恢复和增强身体的免疫系统★ღღღ。它展示了全面检测★ღღღ、定位和消除肿瘤细胞的能力★ღღღ。此外★ღღღ，它还可以完全根除微小的病变和体内的残留肿瘤细胞★ღღღ。与传统治疗相比★ღღღ，免疫疗法的副作用最小★ღღღ。治疗选择有限★ღღღ，用户非常挑剔★ღღღ。免疫疗法在治疗“免疫抑制型”和“免疫排斥型”肿瘤时效果不佳★ღღღ。使用免疫检查点抑制剂存在不利调节的风险★ღღღ，可能导致自身免疫疾病甚至死亡★ღღღ。治疗后★ღღღ，一些患者可能会经历各种意想不到的负面效果★ღღღ，包括可能加速患者死亡的超进展疾病★ღღღ。许多因素影响免疫疗法的效力★ღღღ，患者的生存机会和预后仍然未知★ღღღ。治疗成本高昂★ღღღ。疫苗接种的分布存在问题★ღღღ，包括特定的给药途径★ღღღ。一个例子是CVs的可用性★ღღღ。在尖端研究中心之外★ღღღ，由于它们依赖于制造或输送设施★ღღღ，推广某些疫苗在社区中的使用是具有挑战性的★ღღღ。为了成功增加CVs的利用★ღღღ，应该使疫苗接种平台更加易于访问★ღღღ。与针对传染性生物体的疫苗接种不同★ღღღ，后者从治疗成功的CVs中获得知识★ღღღ，CVs的最佳间隔或剂量在很大程度上是未知的★ღღღ。

　　一种经过验证且极为重要的癌症患者治疗方法是癌症免疫疗法★ღღღ。鉴于在扩展内源性和合成免疫疗法技术方面投入了大量的临床调查和研究工作★ღღღ，有必要集中关注关键问题并识别阻碍临床实践发展和基础知识发展的主要障碍★ღღღ。在这里★ღღღ，我们概述了癌症免疫疗法的十大障碍★ღღღ，这些障碍从缺乏将临床前结果转化为实际应用的信任到需要确定任何个体患者最佳的免疫疗法组合★ღღღ。克服这些障碍需要基础科学家和医疗专业人员的共同努力★ღღღ，同时集中资源以加快对癌症与免疫系统之间复杂联系的认识以及更好的癌症治疗替代方案的创造★ღღღ。癌症免疫疗法的10个重要障碍★ღღღ：